普瑞巴林胶囊的药理学和毒理学

药理作用普瑞巴林与中枢神经系统中的α2-δ位点(电压门控钙通道的辅助亚单位)具有高亲和力。普瑞巴林的作用机制尚不清楚，但转基因小鼠和结构相关化合物(如加巴喷丁)的结果表明，动物模型中的镇痛和抗惊厥作用可能与普瑞巴林与α2-δ亚单位的结合有关。体外研究表明，普瑞巴林可能通过调节钙通道功能来减少某些神经递质的钙依赖性释放。虽然普瑞巴林是抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的结构衍生物，但它不直接结合GABAA、GABAB或苯二氮卓受体，不增加体外神经元的GABAA反应，不改变大鼠脑中GABA的浓度，并且对GABA摄取或降解没有急性影响。然而，研究发现，培养的神经元长期暴露于普瑞巴林后，GABA转运体的密度和功能性GABA转运体的速率增加。普瑞巴林不阻断钠通道，对阿片受体无活性，不改变环氧化酶活性，对多巴胺和5-羟色胺受体无活性，不抑制多巴胺、5-羟色胺或去甲肾上腺素的再摄取。遗传毒性毒理学研究:体外研究表明，普瑞巴林对细菌和哺乳动物细胞无诱变作用，体内和体外研究表明，普瑞巴林不引起哺乳动物染色体畸变，不诱导大鼠或小鼠肝细胞非程序DNA合成。生殖毒性:雄性大鼠在交配前和交配期间口服普瑞巴林(50-2500 mg/kg ),并与不含普瑞巴林的雌性大鼠交配，这表现出对生殖和发育的多种不利影响，包括精子数量减少、精子活动力下降、精子异常增加、生育力下降、植入前损失率增加、产仔数减少、胎儿体重下降和胎儿异常发生率增加。在研究期间(3-4个月)，对精子和生育参数的影响是可逆的。在雄性大鼠的无效应剂量(100 mg/kg)下，普瑞巴林的血浆暴露量(AUC)约为人类的三倍。此外，在4周或更长时间的一般毒性研究中，雄性大鼠的组织病理学检查显示，在500-1250 mg/kg的剂量下，生殖器官(睾丸和附睾)出现不良反应，无影响剂量为250 mg/kg，约为MRD时人类血浆暴露量的8倍。雌性大鼠在交配前、交配期间和妊娠早期口服普瑞巴林500 mg/kg、65438 mg/kg+0250 mg/kg和2500 mg/kg。各剂量下发情周期紊乱和交配天数增加，高剂量下胚胎死亡。低剂量普瑞巴林的血浆暴露量约为人类MRD的9倍，无影响剂量尚未确定。当孕鼠和孕兔的普瑞巴林血浆暴露量(AUC)等于或大于MRD的5倍时，胎儿结构畸形和其他发育毒性的发生率增加，包括胎儿死亡、生长迟缓以及神经和生殖系统功能损害。在器官形成期间，孕鼠口服普瑞巴林500 mg/kg、1250 mg/kg或2500 mg/kg。低剂量普瑞巴林的血浆暴露量(AUC)约为MRD人群的17倍。当剂量≥1250 mg/kg时，异常早期骨化(颧骨和鼻骨缝过早融合)引起的特异性颅骨异常发生率增加。在所有剂量中都可以看到骨变异和骨化延迟。高剂量时，胎儿体重下降。尚未确定普瑞巴林对大鼠胚胎-胎儿发育的影响剂量。在器官形成期间，孕兔口服普瑞巴林250、500或1250 mg/kg。高剂量时，胎儿体重减轻、延迟骨化、骨骼畸形和内脏变异的发生率增加。对家兔发育无影响的剂量为500 mg/kg，MRD中血浆暴露量约为人体暴露量的16倍。围产期毒性试验中，大鼠口服普瑞巴林50、100、250、1250或2500 mg/kg，当≥100 mg/kg时，子代生长减慢，当≥250 mg/kg时，子代存活率下降。当≥1250 mg/kg时，子代存活率受到显著影响，最高剂量时，同窝仔死亡率为100%。子代成年后测试时，在≥250 mg/kg时观察到神经行为异常(听觉惊恐反应下降)，在1250 mg/kg时生殖功能受损(繁殖力和产仔数下降)。对大鼠围产期发育无影响的剂量为50 mg/kg，MRD中血浆暴露量约为人体暴露量的2倍。致癌性:连续两年给予B6C3F1和CD-1小鼠普瑞巴林200 mg/kg、1000 mg/kg和5000 mg/kg的剂量，血管肉瘤的发生率呈剂量依赖性增加。在最低剂量下，小鼠的血浆暴露量(AUC)与MRD大致相同，小鼠血管肉瘤诱导的无影响剂量尚未确定。Wistar大鼠通过混合饮食给予普瑞巴林两年。雄性大鼠的剂量为50毫克/千克、150毫克/千克，雌性大鼠的剂量为100毫克/千克、300毫克/千克和900毫克/千克。最高剂量分别相当于最大残留限量的14倍和24倍。没有发现肿瘤发病率增加。其他毒性皮肤毒性皮肤损害可见于大鼠和猴子的反复毒性试验，病变程度从红斑到坏死不等，原因尚不明确。导致皮肤损伤的普瑞巴林剂量是MRD的两倍。当普瑞巴林的血浆暴露量(AUC)是MRD的3-8倍时，将出现更严重的皮肤病变，包括坏死。在临床试验中，皮肤损伤的发生率没有增加。在对Wistar大鼠进行的两项致癌性试验中，可以观察到眼部损伤(其特征为视网膜萎缩(包括感光细胞丧失)和/或角膜炎症/矿物质沉积)。变更时普瑞巴林的血浆暴露量(AUC)是MRD时人体暴露量的2倍以上，且尚未确定影响剂量。两品系小鼠的致癌性试验或1年猴子的致癌性研究均未发现类似病变。